AlphaFold革新蛋白质研究，助力疾病治疗与生物进化
快速阅读: 谷歌DeepMind的AlphaFold 2系统庆祝首次亮相五周年，该系统能从DNA序列准确预测蛋白质结构，极大促进了生物化学研究，加速新药开发，应对环境问题，成为科研基础工具。
尽管许多企业仍在寻找人工智能的杀手级应用，生物化学家们却已经找到了——蛋白质折叠。本周是谷歌DeepMind开发的AI系统AlphaFold 2首次亮相五周年的纪念日，该系统能够从DNA序列预测蛋白质的结构，准确度极高。在这五年里，AlphaFold 2及其后续的人工智能模型已成为生物化学研究中几乎不可或缺的工具，如同显微镜、培养皿和移液管一样基础。这些AI模型已经开始改变科学家寻找新药物的方式，有望加速并提高药物开发的成功率。此外，它们也开始帮助科学家解决从海洋污染到培育更能适应气候变化的作物等一系列问题。
“这种影响真的超出了我们所有人的预期。”谷歌DeepMind的高级科学家John Jumper在接受《财富》杂志采访时说。2024年，Jumper与谷歌DeepMind的联合创始人兼首席执行官Demis Hassabis因创建AlphaFold 2共同获得了诺贝尔化学奖。
学习如何使用AlphaFold进行蛋白质结构预测现在已成为世界各地许多研究生水平生物学学生的标准培训。“这已经成为分子生物学训练的一部分。”Jumper表示。《财富》杂志在2020年的一篇特写故事中记录了谷歌DeepMind破解“蛋白质折叠问题”的历程。在AlphaFold之前，描述蛋白质的复杂物理形状需要耗时且昂贵的实验室实验。
该公司最终通过使用Transformer解决了这一问题，这种AI技术也是流行聊天机器人如ChatGPT的核心。不过，这个AI模型不是通过文本训练来输出下一个最可能的单词，而是通过蛋白质DNA序列数据库、已知蛋白质结构以及哪些DNA序列似乎共同进化的信息进行训练，以预测蛋白质结构。它被要求预测蛋白质的结构。
“有时我不得不掐自己一下，提醒自己这一切真的实现了。有很多很多可能导致失败的原因。”谷歌DeepMind的研究副总裁Pushmeet Kohli说，他领导着将AI应用于科学的努力。Kohli还提到，AlphaFold证明了AI不仅能为科技公司带来巨大利润，还能促进科学发展，最终造福人类。“AlphaFold真正证实了这一基本原理和愿景：如果我们正在开发这项技术，这种人工智能，人类能用它做什么最有意义的事情？我认为科学是AI的最佳应用场景，虽然不一定唯一，但肯定是最具吸引力的应用场景。”
从18万个蛋白质结构到2.4亿个
蛋白质是由氨基酸长链组成的，充当生命活动的引擎，控制着大多数生物过程。蛋白质的功能取决于其形状。当细胞产生蛋白质时，氨基酸会自发地折叠成复杂的扭曲结构，形成凹槽和突起，有时还有长长的拖尾。
化学和物理定律决定了这种折叠。因此，诺贝尔奖得主Christian Anfinsen在1972年提出，DNA本身应该能够完全决定蛋白质最终采取的结构。这是一个惊人的假设。当时，还没有任何一个基因组被测序。但Anfinsen的理论开启了一个计算生物学的新领域，目标是利用复杂的数学方法而不是经验实验来模拟蛋白质。问题是，可能的蛋白质结构比宇宙中的原子还要多，即使使用高性能计算机，建模也极其困难。
在AlphaFold 2之前，科学家们只能通过几种昂贵且耗时的实验方法才能确定蛋白质的结构。因此，在AlphaFold 2问世前，科学家们只确定了大约18万个蛋白质的结构。其他基于计算机的方法预测蛋白质结构的准确性只有约50%，这对生物化学家来说帮助不大，尤其是他们无法提前知道何时预测可能是可靠的。得益于AlphaFold 2，现在已有超过2.4亿个蛋白质的结构预测，其中包括人体产生的所有蛋白质以及涉及关键人类疾病（如新冠肺炎、疟疾和查加斯病）的蛋白质。谷歌DeepMind免费向研究人员提供了AlphaFold 2，以便他们在自己的计算机上下载和运行。
为了使预测更加便捷，该团队还建立了一个基于互联网的服务器，研究人员可以通过上传DNA序列来获取蛋白质结构预测。谷歌DeepMind几乎为所有已知蛋白质创建了结构预测，并将这些数据存储在位于英国剑桥附近的欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所数据库中。迄今为止，已有超过330万人使用了AlphaFold 2。原始的AlphaFold研究已被4万多篇学术论文直接引用，其中30%专注于各种疾病的研究。一项研究发现，该AI模型直接或间接贡献了约20万篇研究出版物。据谷歌DeepMind的数据，该工具还被提及于400多项成功的专利申请中。
Jumper在接受《财富》杂志采访时说，他最感到欣慰的是科学家们能够利用AlphaFold探索生命过程中的未知领域。例如，科学家最近使用AlphaFold帮助发现了对精子受精至关重要的未知蛋白质复合体。
奥地利维也纳分子病理学研究所的生物化学家Andrea Paulli表示，她的团队在每个项目中都使用AlphaFold 2，“因为它加速了发现”。她提到，团队利用AlphaFold 2发现了精子表面的一种蛋白质。
解锁生命之谜，从心脏病到蜜蜂
AlphaFold参与的发现之一是确定低密度脂蛋白（LDL）核心的关键蛋白质结构，这种蛋白质通常被称为“坏胆固醇”，是导致心脏病的主要因素之一。由于其体积庞大且与其他蛋白质有复杂的相互作用，该蛋白质之前无法被映射。密苏里大学的两位科学家结合冷冻电子显微镜技术与AlphaFold的预测，成功找到了apoB100的结构，这可能有助于科学家找到更好的高胆固醇治疗方法。其他科学家则使用AlphaFold发现了Vitellogenin的结构，这是一种在蜜蜂免疫系统中起关键作用的蛋白质。了解这种蛋白质的结构可能帮助科学家更好地理解全球蜜蜂种群崩溃的原因，并可能提出遗传改良方法，以培育出更具抗病能力的蜜蜂品种。
AlphaFold预测的整体准确性因蛋白质类型而异。然而，AlphaFold还提供了一个置信度评分，为科学家提供了关于是否应信任AI对该蛋白质特定部分结构预测的指示。对于人类蛋白质，大约36%的预测具有高置信度；而对于大肠杆菌，AlphaFold在约73%的情况下对其结构的预测具有高置信度。有些蛋白质区域被称为“固有无序区”，因为它们的形状会根据周围物质和蛋白质的变化而大幅变化。无论是实验成像方法还是基于AI的模型，都无法很好地描述这些无序区域的形态。（AlphaFold 3，谷歌DeepMind于2024年推出的一款更强大的AI模型，有时可以预测这些无序区域如何与另一个蛋白质或分子结合。）
AlphaFold对药物发现的影响尚待验证
尽管目前难以评估AlphaFold对药物发现的具体影响，但它最终可能会产生重大影响。在一个案例中，科学家确实使用AlphaFold找到了两种可重新用于治疗查加斯病的现有FDA批准药物。查加斯病是一种每年感染多达700万人并导致1万多人死亡的热带寄生虫病。Jumper表示，在一定程度上，AlphaFold 2的后续AI模型可能比最初的结构预测工具在药物发现中发挥更直接的作用。例如，AlphaFold 3不仅预测蛋白质结构，还预测蛋白质如何与其他蛋白质及小分子结合的几个关键方面。这对于大多数药物至关重要，因为大多数药物要么是通过与蛋白质上的目标位点结合改变其功能的小分子，要么本身就是蛋白质。同时，AlphaFold Multimer，即AlphaFold 2的一个扩展，预测蛋白质间的相互作用，这也对药物设计有所帮助。
谷歌DeepMind已经成立了一家名为Isomorphic的姐妹公司，该公司正在使用AlphaFold 3和其他工具设计药物。它已与诺华和礼来建立了合作关系。
尽管尚未公开其正在研究的药物候选物，但AlphaFold 3已向学术研究人员免费开放，不过除Isomorphic和Google以外的商业实体无法使用该软件。DeepMind还开发了一种名为AlphaProteo的人工智能模型，能够设计具有特定结合特性的新蛋白质。此外，该实验室还创建了一个系统，称为AlphaMissense，可以预测单点遗传突变的危害程度，这可能帮助科学家了解许多疾病的根源，并可能找到治疗方法，包括潜在的基因疗法。
Jumper表示，他对探索大型语言模型（如Google的Gemini AI）在科学中的作用很感兴趣。一些人工智能初创公司已经开始尝试使用LLM，科学家可以指定蛋白质的功能，然后LLM会生成该蛋白质的DNA配方（这些仍需实验验证其实际效果）。然而，Jumper对此类LLM在设计非常新颖的蛋白质方面的有效性持怀疑态度。他还知道有人创建了类似聊天机器人的AlphaFold前端，但他认为这“并不那么有趣”。
相反，令他感到兴奋的是利用LLM的力量来提出新的假设并设计实验来测试它们。DeepMind基于Gemini创建了一个原型“AI科学家”，能够完成部分此类工作。但Jumper认为这一概念还有更大的潜力。“真正令人激动的数据集是整个科学文献，”他说。
(以上内容均由Ai生成)
