AI 和电影动画工具为冠状病毒药物发现带来突破

快速阅读: 《News-Medical.Net》消息，哈佛团队利用AI技术，通过模拟冠状病毒刺突蛋白动态，发现了一种广谱抗病毒药物WYS-694，可有效抑制多种冠状病毒感染，为未来呼吸系统大流行提供新解决方案。

怀斯生物启发工程研究所，哈佛大学
2025年6月13日

大约30%的呼吸道感染由冠状病毒引起，导致广泛传播的疾病，并在某些情况下引发流行甚至大流行，就像我们经历的新冠疫情大流行一样。尽管开发了突破性技术用于设计预防性疫苗，但全球范围内疫苗获取存在不平等现象，尤其是在低资源国家，而且其他因素也阻碍了疫苗的推广。一些冠状病毒变种的出现，这些变种可能具有更强的传染性和对现有疫苗及抗病毒治疗的耐药性。因此，急需快速起效、对多种呼吸道冠状病毒有广谱活性并能迅速作为口服药物分发的抗病毒药物。

2020年初新冠疫情暴发初期，哈佛大学怀斯生物启发工程研究所组建了一个由计算生物学家、传染病专家、医学化学家和药物开发专家组成的跨学科团队。在国防高级研究计划局（DARPA）的早期资助下，该团队由怀斯研究所创始主任唐纳德·英格伯博士领导，旨在利用怀斯研究所现有的计算和生物建模能力，快速重新利用已获FDA批准的药物来对抗这种疾病。通过构建一个基于电影行业流程动画软件的连贯AI赋能且基于物理的分子建模和药物发现流程，他们确定了口服可用、已获FDA批准的药物贝姆辛替尼作为一种潜在的抗病毒药物。

为进一步优化其活性，在Open Philanthropy-Good Ventures基金会的后续支持下，他们将这种化学化合物作为起点，开发出一种更特异和有效的抗病毒药物，对该蛋白有广谱活性。他们的研究成果发表在《前沿分子生物科学》上。

让冠状病毒走进电影

在新冠疫情期间，许多研究小组试图开发针对冠状病毒刺突蛋白外部表面的药物，这些刺突蛋白与宿主细胞表面的受体分子结合并介导病毒进入。在项目开始时，研究人员假设与其针对这些容易因疫苗和疗法压力而突变的外部位点，不如专注于刺突蛋白的隐藏区域可能会带来前所未有的好处。

“我们认为那些在病毒最初与宿主细胞结合时保持隐藏但在准备膜融合的关键时间窗口内变得可访问的恒定区域可能是理想的目标。靶向这些区域可以从根本上锁定病毒在融合前阶段，防止其释放遗传物质进入宿主细胞的细胞质，”第一作者查尔斯·雷利博士说，他曾是怀斯研究所的首席科学家，与英格伯博士共同领导该项目。“主要挑战在于识别这些可移动的部件，以便我们可以设计出能作为通用扳手作用于多种冠状病毒的药物。”

此前，雷利和英格伯博士使用电影特效行业的工具开发了分子从原子水平到整个细胞功能运动的计算模型，并用此来描绘人类生命的起源——精子与卵细胞融合的过程，这在短片《开端》中有所展示。该团队采用了类似的方法来模拟SARS-CoV-2刺突蛋白在结合受体后以及在向融合移动过程中发生的动态变化。为了完成这项复杂的建模，他们实际上动画化了其他研究人员在X射线晶体学和其他研究中捕获的不同病毒结合和融合阶段的刺突蛋白结构快照。这种基于刺突蛋白实际物理特征的“分子动力学模拟”，使他们能够在所谓的S2亚基蛋白质中生成“合成数据”，从中可以洞察到经历大规模机械转换的区域。通过将AI方法应用于他们的合成数据，他们能够在一个高度机械活跃的区域内定位一个特定的位点，该位点在融合前步骤中显现出来，随后促进刺突蛋白嵌入宿主细胞膜。这个关键位点有可能作为药物化合物的结合口袋，阻止膜融合和病毒进入，并且重要的是，它被冠状病毒家族的不同成员共享。

瞄准移动目标

为了识别能够精确适合刺突蛋白S2亚基预测结合口袋的药物，研究人员通过计算筛选了约10,000种现有药物，并根据它们预测的结合亲和力对这些药物进行了排名。排名最高的同时也是口服可用的药物是贝姆辛替尼，在他们的AI赋能的模拟和分子对接研究中，它在整个区域经历多次结构变化过程中始终保持强结合，最终将其固定在融合前状态。事实上，团队在怀斯研究所高级首席科学家西尔维·贝尔尼尔博士和高级研发转化总监肯·卡尔森博士的药物开发专业知识指导下，证明贝姆辛替尼强力抑制了表达ACE2受体的人类肺细胞中的SARS-CoV-2感染，通过阻止其进入细胞实现。

有趣的是，贝姆辛替尼的感染阻断效果也被其他研究人员观察到，实际上在住院新冠患者的临床试验中改善了临床结局。但通常认为该药物必须通过其原始靶点AXL激酶蛋白发挥作用，该蛋白有助于肿瘤细胞的生长。

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乔尔·摩尔博士，团队中才华横溢的药物化学家，设计了一系列新型化合物，其中最好的一种名为WYS-633，像贝姆辛替尼一样抑制了SARS-CoV-2病毒进入肺细胞，更重要的是，它不与AXL结合。WYS-633还阻止了SARS-CoV-1、MERS以及多个SARS-CoV-2变异株感染细胞，表明这种方法确实可能开发出对多种冠状病毒有效的广谱抗病毒药物。

为进一步提升WYS-633的药物特性，同时考虑口服生物利用度，团队进行了另一轮医学化学、AI赋能的计算分析和体外测试，最终得到WYS-694，这是一种比WYS-633强12.5倍的抗病毒化合物。

在最后一个关键步骤中，贝尔尼尔博士、卡尔森博士和其他团队成员在表达人ACE2受体的小鼠中测试了WYS-694作为口服预防性治疗，他们用SARS-CoV-2病毒感染了这些小鼠。虽然贝姆辛替尼和WYS-633未能降低病毒载量，但WYS-694将动物体内病毒载量降低了四倍以上，并显著抑制了SARS-CoV-2感染。

“尽管使用谷歌AlphaFold 3机器学习算法的额外计算预测支持了我们的核心假设，但我们仍需通过详细的结构研究证实WYS-694能精确结合我们在刺突蛋白S2亚基中识别的目标位点，并证明这种相互作用本身，而非其他潜在靶点，能产生抗病毒活性，”雷利博士说。“但我们的发现极具说服力，并开辟了应对病毒暴发的新路径。”

“通过追求一种广谱抑制多种冠状病毒的口服药物，即使是作为预防性治疗，我们也故意设定了最高标准，”资深作者英格伯博士说。“然而，我们整合的新AI驱动的计算和实验技术方法已证明在实现这一目标方面非常强大。除了生产一种可能在未来呼吸系统大流行中有用的新药外，这种方法还有巨大潜力，可用于发现针对其他利用膜融合蛋白的病毒家族的药物，包括流感、HIV、埃博拉、麻疹等。”

英格伯博士也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的血管生物学朱达·福克曼教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的生物启发工程汉斯约尔格·威斯教授。

该研究的其他作者包括珊达·莱特布朗和奥斯汀·保罗。

该研究得到了哈佛大学怀斯研究所和DARPA合同的支持，以及开放慈善事业—好风险基金会和阿尔弗雷德·P·斯隆基金会的额外资助。

来源：哈佛大学怀斯生物启发工程研究所
期刊参考：
Reilly, C. B., et al. (2025). 广谱冠状病毒抑制剂通过建模病毒融合动力学发现。《前沿分子生物科学》。
doi.org/10.3389/fmolb.2025.1575747

(以上内容均由Ai生成)