AI 增强的锌指蛋白可降低细胞和基因治疗中的免疫风险

快速阅读: 据《基因工程和生物技术新闻》最新报道，斯坦福大学研究人员利用机器学习改造蛋白质，以降低免疫反应风险，提升基因疗法效果。他们开发了新方法设计靶向任意DNA序列的锌指蛋白，结合算法优化功能与安全性。这项研究发表于《细胞系统》，为精准医疗提供新思路。

斯坦福大学的研究人员正在利用机器学习算法改造人类蛋白质，希望通过减少不良免疫反应的风险，提升靶向细胞和基因疗法的效果与安全性。这项研究成果已发表在《细胞系统》杂志上，标题为《用于脱敏与治疗功能的机器引导双目标蛋白质工程》。该研究由该校工程学院化学工程系助理教授、通讯作者高晓静博士主导。

文章指出，高博士团队采用了三种机器学习模型构建了“生成脱敏锌指阵列以靶向任意DNA序列”的工作流程。通过这项工作，他们希望开发出一种替代非人类蛋白质的方法，这些蛋白质可能会引发不必要的免疫反应，比如在CAR-T疗法和基于CRISPR的疗法中使用的蛋白质。“为什么不一开始就设计出避免免疫反应的疗法呢？”高博士表示，“随着计算工具的进步，我们现在可以尝试预测蛋白质的哪些改变可能引发免疫反应，并仅推进那些不太可能被身体排斥的设计。”

降低免疫反应风险的一种方式是从改造人体内已有的蛋白质入手。高博士及其团队选择了锌指蛋白，这种蛋白质易于获取且在基因表达调控中发挥重要作用，能够自然结合人类DNA，从而降低引发免疫反应的可能性。化学工程专业的博士生、论文第一作者埃里克·沃尔斯伯格解释说：“我们工作的最大亮点在于成功设计出能够靶向任意选定基因组位点的锌指DNA结合域，同时保持触发免疫反应的预测风险较低。”

天然存在的锌指蛋白可以结合人类基因组中的特定序列。为了重新利用它们进行细胞或基因治疗，高博士团队采用了一种算法预测可与锌指组合结合的新DNA靶标。鉴于锌指通常连接起来以识别更长的DNA片段，团队将它们组装成阵列，在此过程中在单个锌指单元间形成新的连接。然而，这些连接在体内是不存在的，研究人员担心免疫系统可能会将其视为外来物质并作出反应。

为了解决这一问题，他们运用了第二种专门针对癌症疫苗中锌蛋白连接免疫原性预测的机器学习算法。他们用它筛选不会引发免疫检测的设计，因为这类设计可能更为安全。使用这两种模型得到的功能性锌指阵列效果有限。为了在不削弱其降低免疫原性的同时提升设计功能性，研究小组应用蛋白质语言模型进行有针对性的突变，以优化锌指表现。他们用第二种算法测试编辑后的阵列，确保改动不会引入新的免疫原特性。

“我们只推进通过这两项测试——高功能性和低免疫原性——的突变，”高博士说。随后，科学家们借助计算机预测与实验室测试对比工程化的锌指蛋白与原始蛋白。结果显示，原始蛋白使人类基因产量增加两至六倍，而在实验室测试中，AI增强的蛋白进一步使产量增加两至六倍。

这项突破性的研究不仅展示了人工智能在生物医学领域的巨大潜力，也为未来的精准医疗开辟了新的道路。

(以上内容均由Ai生成)