FDA 逐步淘汰动物试验敦促基于 AI 的试验替代品、类器官和其他“NAM”
快速阅读: 《JD Supra》消息，FDA计划逐步淘汰动物实验，转向更有效的替代方法。通过AI、类器官等新技术减少动物使用，加速药物开发。国际协调与试点项目同步推进，目标是未来五年内使动物实验成为例外。
美国食品药品监督管理局（FDA）近日宣布，计划逐步淘汰单克隆抗体疗法及其他药物和生物制品开发中的动物实验，转而采用“更有效、与人类相关的”方法。尽管完全取代动物实验可能需要较长时间，但FDA的计划旨在加速采用《2022年FDA现代化法案2.0》中近期更新的21 USC 355(z)所概述的新方法（NAMs）。这一扩展拓宽了非临床试验的定义，涵盖了基于细胞的检测、器官芯片、微生理系统、计算机建模以及其他非人或基于人体生物学的测试方法，包括生物打印技术。
### 背景
近年来，FDA抵制了淘汰动物实验的呼声。前FDA专员罗伯特·卡利夫曾表示，动物实验不容易被取代，尤其是在公共卫生紧急情况下。前FDA生物制品评估和研究中心（CBER）主任彼得·马克斯也指出，在许多情况下动物实验仍然是必要的。然而，在工业界，减少动物实验负担的努力已经展开，特别是在评估刺激/皮内反应性终点方面。例如，在某些情况下，对于接触完整皮肤表面的医疗器械或组件，可以在上市前提交中提供特定信息，以支持这些产品的已确立的生物相容性，而非直接进行测试。
国会一直在鼓励研究和使用动物实验的替代方法。例如，《2022年化妆品法规现代化法》（MOCRA）包含了一项条款，表明“国会认为”“不应将动物实验用于化妆品的安全测试，并应逐步淘汰，除非有适当的例外情况”。然而，这项条款并未赋予FDA新的权力，也不具有强制执行力。
尽管如此，FDA已经启动了与器官芯片和类器官技术相关的研究项目，并将其纳入其新药创新科学和技术方法试点计划（ISTAND），该计划旨在协助行业验证药物开发工具。
### 减少动物实验的路线图
FDA宣布其动物实验要求“将通过一系列方法减少、精简或潜在地取代，包括基于人工智能的毒性计算模型以及实验室环境下的细胞系和类器官毒性测试（所谓的新型方法学或NAMs数据）。”FDA还计划开始使用其他国家现有的、真实世界的安全数据（RWD），这些国家具有“可比的监管标准”，并且该药物已经在人体中进行了研究，以此来确定NAMs在替代传统动物实验方面的有效性。
#### 新型方法学
随着公告的发布，FDA发布了“路线图”，以减少动物实验，其中概述了该机构打算在临床前安全性研究中部署的基于科学验证的新型方法学（NAMs）的方法，包括：
– **计算工具和计算建模**
FDA鼓励使用人工智能（AI）和机器学习（ML）来“利用现有数据预测安全性、免疫原性和药代动力学，从而减少对新动物实验的需求”。FDA可能会审查像基于生理药代动力学（PBPK）建模这样的工具，以指导首次人体给药并证明可以豁免通常用于此目的的动物实验。AI/ML预测模型，连同计算工具，可以通过标记有问题的序列和结合，降低产品风险，并通过从导致某些不良事件的分子中学习模式来预测毒性。此外，FDA声称定量系统药理学（QSP）模型可以通过提供一个虚拟人类来测试“假设情景”，从而减少对动物实验的依赖。
– **类器官和微生理系统（MPS）（常被称为“芯片上的器官”）**
FDA预计，类器官/MPS，这些模拟组织结构并模拟组织功能的技术，可以在受控的人体微环境中评估单克隆抗体的目标特异性和脱靶效应，以评估其安全性。FDA建议，这些技术还可以实时监测功能性终点，这些终点与临床安全标志物平行，如免疫相关和毒性效应。FDA强调这些技术比动物实验更具预测性（或更具有预测性），讨论了如何避免物种差异，并揭示对患者更有意义的效果。
– **离体人体组织**
FDA的路线图提到，器官捐赠和组织保存的进步使科学家能够在实际人体组织上测试药物，并补充工程化的类器官。
– **高通量细胞为基础的筛选**
使用来自不同遗传背景的诱导多能干细胞衍生细胞的人类细胞面板的机器人高内涵筛选可以描述一种产品对多种细胞类型的影响，这“可以广泛且与人类相关的方式揭示脱靶细胞毒性或功能变化”。
– **在人体志愿者中的微量给药和成像**
在某些情况下，人类中的微量给药研究可以通过正电子发射断层扫描（PET）成像提供早期药代动力学和分布数据，该机构指出。
– **改进的体内方法**
FDA建议使用人源化转基因小鼠来减少动物数量和痛苦，作为减少对动物实验依赖的过渡步骤。该机构表示，其目标是“加速验证和采用这些与人类相关的技术，提高预测准确性的同时减少动物使用”。
### 国际数据和全球协调问题
随着这一公告的发布，FDA似乎准备接受使用现有的国际人体数据，以减少在美国药物和生物制品申请中对新动物测试的需求。当一种化合物已经在与美国标准相当的国家获得批准时，FDA鼓励制造商收集并提交这些数据，用于IND申请。尚不清楚哪些地区会被视为与FDA相当。此外，申请人需注意，FDA在其《接受未在IND下进行的外国临床研究指南》中指出，支持IND申请的国外临床研究必须符合《联邦法规》第21篇第312.20节的要求。
如上所述，在FDA发布的材料中并未讨论该机构在营销申请（特别是生物制品许可申请BLA）背景下依赖此类数据的权限范围，因为根据现行法律，申办者依赖不属于自己的数据或没有引用权的数据的法定权限可能存在争议。
认识到药物开发的全球性质，FDA表示正在积极采取措施影响国际监管框架以接受新方法（NAMs）。通过参与国际论坛（如国际协调理事会ICH），并与欧洲药品管理局（EMA）和日本药品和医疗器械局（PMDA）等机构合作，FDA旨在统一全球监管期望。联合研讨会、跨境验证研究（例如器官芯片研究）以及协调统一的指导更新都是这一努力的一部分。尽管FDA表示正在积极探索用NAMs取代动物实验，但申请人必须意识到其他司法管辖区可能仍要求传统的动物测试。然而，随着FDA致力于建立国际共识并推动全球监管科学的转变，长期愿景是一个和谐的环境，在其中NAMs被广泛接受，从而减少动物实验的重复性工作，并促进更高效、更道德的全球药物开发。
### 实施时间表
FDA表示，对于“鼓励包含NAMs数据”的研究性新药（IND）申请，替代动物测试方案的实施将立即开始。然而，FDA的路线图澄清说，新计划将首先从单克隆抗体（mAb）的临床前安全性测试开始，“然后将扩展到包括其他生物分子，最终涵盖新的化学实体和医疗对策”。使用NAMs支持营销申请的问题在FDA分发的材料中未作讨论。
同时，FDA将在未来一年内启动一个试点项目，允许选定的治疗开发者主要基于NAMs进行测试策略。提交了强有力安全数据且未使用动物测试的公司可能会获得简化的审查，FDA写道。申请人将被鼓励提交NAM数据“与动物数据并行，以构建经验数据库”，并填补由于缺乏集中访问全面的动物和人类毒性数据而产生的空白。
FDA计划通过每半年一次的方式尽可能地促进NAMs的推广，以此追踪和量化其在改变毒性测试方面的进展。从长远来看（“三到五年”），FDA表示“将努力使动物实验成为临床前安全性/毒性测试的例外而非常规”，根据路线图。“到那时，经过验证的NAMs可以覆盖所有关键领域，FDA的要求可以转向以NAM为基础的默认设置。”
路线图还补充道：“最终的愿景是，单克隆抗体的安全性不需要常规动物实验，最终所有药物/疗法也是如此。相反，一个综合的NAM工具箱（人类细胞模型加上计算模型）将成为新的标准。”
### 下一步
根据FDA的路线图，该机构表示打算发布关于如何在各种开发计划中使用NAMs的指导文件，这可能包括关于如何在监管提交中替换特定动物实验、组织芯片稳定性、细胞表征或计算模型验证的指导，以及在IND或生物制品许可证申请（BLA）提交中如何结合或代替动物数据的示例。
FDA还提议确定药物和生物制品的关键安全和有效指标，其中NAMs可以取代或增强动物实验，例如毒性、药代动力学和免疫反应。该机构计划通过研究合作和支持全面的毒性数据数据库的创建来支持NAM技术的针对性开发，以改善模型训练。
路线图还提议建立NAMs的验证和认证路径，包括回顾性分析、前瞻性验证试验和可重复性测试，以确保NAMs可靠、标准化并与人类临床数据一致。
此外，FDA建议通过其药物开发工具（DDT）认证程序正式化NAMs的接受，使申办者能够在监管提交中自信地使用NAMs。
FDA还表示，它将在今年晚些时候举行一次公开研讨会，以“讨论路线图并收集利益相关者的反馈”；研讨会的具体日期尚未确定。
FDA还在路线图中讨论了通过“替代方法验证跨部门协调小组”协调政策转变的计划，该小组还包括国立卫生研究院、国家毒理学计划和退伍军人事务部。
(以上内容均由Ai生成)
