AI 帮助揭示基因在阿尔茨海默病中的隐藏作用

发布时间:2025年4月26日    来源:szf
AI 帮助揭示基因在阿尔茨海默病中的隐藏作用

快速阅读: 据《News-Medical.Net》称,加州大学圣地亚哥分校研究发现,基因PHGDH可能是阿尔茨海默病的病因,其新发现的转录调控功能可引发疾病。研究利用AI发现小分子NCT-503能抑制PHGDH的调节作用,缓解小鼠阿尔茨海默病症状,为潜在疗法铺路。

加州大学圣地亚哥分校
2025年4月25日

一项新研究发现,一种最近被确认为阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上可能是该疾病的原因,因其之前未知的旁路功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能不仅揭示了阿尔茨海默病的这一谜团,还发现了一种可能阻止该基因旁路功能的潜在治疗方法。

研究团队于4月23日在《细胞》期刊上发表了他们的研究成果。大约每九位65岁及以上的老年人中就有一位患有阿尔茨海默病,这是最常见的痴呆症原因。虽然某些特定基因在发生突变时可能导致阿尔茨海默病,但这种关联仅占所有患者的一小部分。绝大多数患者并未在已知的致病基因中发现突变;相反,他们患的是“自发性”阿尔茨海默病,其病因尚不清楚。揭示这些病因最终可能会改善医疗护理。因此,钟教授和他的团队更深入地研究了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH),他们此前曾发现它是一种潜在的阿尔茨海默病早期诊断的血液生物标志物。

在后续研究中,他们发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病患者大脑中的变化直接相关:换句话说,PHGDH基因产生的蛋白质和RNA水平越高,疾病越严重。根据钟教授的说法,这一相关性已在多个不同医学中心的队列中得到验证。

受到这一可重复相关性的启发,研究团队决定在这项最新研究中调查是否存在因果关系。通过使用小鼠和人类脑类器官,研究人员发现改变PHGDH表达量对阿尔茨海默病有显著影响:较低水平对应较少的疾病进展,而增加水平则导致更多疾病发展。因此,研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的因果基因。

为进一步支持这一发现,研究人员在人工智能的帮助下确定了PHGDH的一种先前未被发现的作用:它触发了一条干扰脑细胞开关基因路径的途径。这种干扰可能引发问题,例如阿尔茨海默病的发展。“旁路功能”使PHGDH产生一种关键酶,用于丝氨酸(一种必需氨基酸和神经递质)的生产。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的功能,研究人员推测其代谢功能一定与阿尔茨海默病的结果有关。然而,他们设计的所有实验都无法证明这一点。

“当时我们的研究遇到了困难,我们不知道是什么机制在起作用,”钟教授说。但他实验室中的另一个不专注于PHGDH的阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前,该项目揭示了阿尔茨海默病的一个典型特征:脑细胞控制哪些基因开启或关闭以执行其特定功能的过程存在广泛的不平衡。相关报道指出,综述文章强调了阿尔茨海默病与代谢综合征之间的联系;数字技术的使用与认知衰退风险降低相关;糖尿病药物可能有助于保护大脑免受认知衰退的影响。

研究人员好奇PHGDH是否在这一过程中具有未知的调节作用,并求助于现代人工智能的帮助。借助人工智能,他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中,他们发现该蛋白具有一种非常类似于一类已知转录因子DNA结合域的亚结构。这种相似性仅存在于结构中,而非蛋白质序列中。钟教授说:“这确实需要现代人工智能来精确制定三维结构,才能做出这样的发现。”

发现亚结构后,团队进一步证明,有了它,蛋白质可以激活两个关键目标基因。这打破了微妙的平衡,导致多种问题并最终进入阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说,PHGDH具有一个以前未知的作用,独立于其酶功能之外,通过一条新途径导致自发性阿尔茨海默病。这与团队的早期研究表明一致:阿尔茨海默病患者的脑中PHGDH基因产生的蛋白质比对照组更多,这些增加的蛋白质量引发了失衡。

虽然每个人都有PHGDH基因,但差异在于基因的表达水平,即由它产生的蛋白质数量。

既然研究人员已经揭示了机制,他们希望找出如何干预并可能识别出一种治疗候选物,这可能有助于靶向疾病。尽管许多当前治疗集中在处理大脑中β淀粉样蛋白沉积的问题,但一些研究表明,治疗这些斑块可能无效:本质上,在这种积累阶段,治疗已经太晚了。但这项研究发现的关键途径位于上游,因此预防这条途径可以从根本上减少β淀粉样蛋白斑块的形成。

鉴于PHGDH是一种如此重要的酶,过去已有对其潜在抑制剂的研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意,因为它对抑制PHGDH的酶活性(丝氨酸的生成)效果不佳,而这正是他们不想改变的部分。NCT-503还能够穿透血脑屏障,这是一个理想属性。他们再次求助于人工智能进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以通过一个结合口袋接触到PHGDH的DNA结合亚结构。经过更多测试,他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。

当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时,他们发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。治疗后的老鼠在记忆和焦虑测试中表现出明显改善。这些测试之所以选取是因为阿尔茨海默病患者会遭受认知衰退和焦虑增加。

研究人员承认他们的研究存在局限性。其中一点是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503,这些模型带有已知致病基因的突变。不过,钟教授认为结果令人鼓舞。“现在有一个疗效显著的治疗候选物,有可能推进至临床试验,”钟教授说。“可能有全新的小分子类别可以被开发成未来的疗法。”小分子的优势在于它们甚至可以通过口服给药,他补充道,而目前的治疗需要静脉注射。

下一步将是优化化合物并进行FDA临床前研究。

**来源:**
加州大学圣地亚哥分校

**期刊参考:**
陈,J. 等。(2025)。PHGDH的转录调控驱动阿尔茨海默病中的淀粉样病变。《细胞》。doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.045

(以上内容均由Ai生成)

你可能还想读

本周科技大事件:谷歌发布Pixel 10,Gamescom揭晓重磅游戏

本周科技大事件:谷歌发布Pixel 10,Gamescom揭晓重磅游戏

快速阅读: 谷歌推出Pixel 10手机及Pixel Watch 4,新增卫星紧急通讯、可更换电池和屏幕、抬手通话等功能,屏幕亮度达3000尼特,还将与斯蒂芬·库里合作推出AI健康和健身教练服务。 谷歌本周在“由谷歌制造”活动中推出了Pix […]

发布时间:2025年8月23日
SK海力士凭借HBM激增首次超越三星,领跑全球内存市场

SK海力士凭借HBM激增首次超越三星,领跑全球内存市场

快速阅读: 据《《韩国先驱报》》称,7月20日,SK海力士首登全球内存芯片市场榜首,受益于AI产品和HBM芯片领先地位。其季度利润达9.2万亿韩元,远超三星。 据韩联社报道,7月20日,韩国京畿道伊川,SK海力士首次登上全球内存芯片市场榜首 […]

发布时间:2025年8月1日
STAN 从谷歌、万代南梦宫和其他公司筹集了 850 万美元

STAN 从谷歌、万代南梦宫和其他公司筹集了 850 万美元

快速阅读: 据《印度教业务线》称,STAN获850万美元融资,由万代南梦宫等机构投资。计划拓展印度市场,加强AI功能与创作者工具。平台用户超2500万,专注移动端社交游戏。 记者获悉,8月1日,社交游戏平台STAN宣布完成850万美元的新一 […]

发布时间:2025年8月1日
“这改变了一切”:谷歌的人工智能模式迫使品牌重新考虑搜索策略

“这改变了一切”:谷歌的人工智能模式迫使品牌重新考虑搜索策略

快速阅读: 据《营销周》称,谷歌推出AI搜索模式,减少外部链接,提升对话式回答。品牌需调整策略,重视内容质量与品牌权威。此变化影响营销方式,竞争加剧。 据谷歌官方消息,7月29日,谷歌在英国推出了基于人工智能的搜索功能AI模式,此前该功能已 […]

发布时间:2025年8月1日
在 Android 上用更智能的应用程序替换 Google Assistant

在 Android 上用更智能的应用程序替换 Google Assistant

快速阅读: 据《电话竞技场》称,据报道,用户可从Google Play下载Meta AI应用,安装后需检查版本是否为230.0.0.36.164或更高。操作方法:进入设置,选择应用,查看Meta AI信息页底部的版本号。 据媒体报道,用户现 […]

发布时间:2025年8月1日
Xero 的英国董事总经理回击人工智能正在抢走会计工作的说法

Xero 的英国董事总经理回击人工智能正在抢走会计工作的说法

快速阅读: 据《UKTN(英国科技新闻)》称,英国科技媒体UKTN报道,Xero英国总经理凯特·海沃德表示,会计行业无需过度担忧AI自动化。尽管四大事务所裁员,但Xero仍持续投资AI技术,提升效率与服务质量。 据英国科技新闻网站UKTN报 […]

发布时间:2025年8月1日
Reddit 计划在搜索引擎市场大力推动人工智能与谷歌竞争:报告

Reddit 计划在搜索引擎市场大力推动人工智能与谷歌竞争:报告

快速阅读: 据《商业标准》称,Reddit CEO表示,公司正将平台转型为搜索引擎,整合AI功能,提升用户体验。Reddit Answers用户已超600万,计划全球推广。 据《The Verge》报道,7月11日,Reddit首席执行官史 […]

发布时间:2025年8月1日
Meta 超出预期,为“个人超级智能”做准备

Meta 超出预期,为“个人超级智能”做准备

快速阅读: 据《RCR无线》称,Meta二季度营收475.2亿美元,净利润183亿美元。CEO扎克伯格称将打造个人超级智能,但数据中心扩容遇挑战。公司计划2025年支出达1140-1180亿美元。 据媒体报道,7月25日,美国加州,社交媒体 […]

发布时间:2025年8月1日