应用 AI 确定用于癌症治疗的协同药物组合

快速阅读: 《在线药物发现》消息，人工智能助力癌症治疗，通过深度学习快速识别协同药物组合，优化治疗效果。案例显示，iDOMO、达拉亚大学、DrugComboExplorer及XDDC模型在多种癌症中取得积极成果，加速新疗法发展。

**应用人工智能识别癌症治疗的协同药物组合**
——访蒂姆·桑德尔博士

**2025年3月14日**

协同药物组合指将两种或多种药物结合在一起，以产生超过单一药物效果总和的效果。这一方法在需要多方面治疗而非单一疗法的疾病中尤为重要，比如癌症或传染性疾病。通过结合不同作用机制的药物，医生可以针对癌细胞的不同通路进行靶向治疗，从而可能改善患者的治疗效果。

然而，评估哪些药物组合可能有效通常耗时较长，数月的工作可能会导致徒劳无功的结果。对于n种药物而言，存在n(n−1)/2种可能的配对组合。因此，成本、可行性和复杂性限制了该领域的发展。

人工智能的应用可以将这些评估时间从几个月缩短至几天甚至几小时。在预测协同药物组合方面，最成功的应用形式是基于深度学习的方法。本文介绍了一些关于模型的背景信息，并强调了人工智能在选择抗癌治疗药物协同效应方面的四个最新成功案例。

### **技术和知识基础**
人工智能的应用得益于机器智能形式的进步以及研究人员可获得的大规模制药数据集，例如美国政府的ClinicalTrials.gov等。计算能力与数据的结合有助于提高候选药物对的筛选和优先级排序。

基于深度学习的方法基于不同的架构，例如全连接神经网络（FCNN），即一组学习到的权重和偏差；卷积神经网络（CNN）通过使用数据过滤器创建的卷积操作来寻找局部模式；变压器网络通过顺序数据分析获取知识；图神经网络（GNN）通过一系列迭代步骤处理图结构化数据。每种方法都能够从原始数据中提取模式并基于复杂的高维数据集运行模型。

需要运行多个模型。常见的模型包括Loewe加性模型（1926年开发，假设药物之间没有自我相互作用且组合内可互换）、Bliss独立模型（假设每种药物的相对效果与其他药物无关）、最高单药剂模型（计算每种药物的最大效果）和零交互效力模型（认为两种药物不会增强彼此的效果）。

### **先决条件**
在使用深度学习模型以准确评估协同效应时，重要的先决条件是详细的药物和细胞特征。这需要了解生物属性（如药物和细胞的固有特性，包括基因表达）和生物学知识（包括药物-靶点相互作用）。

### **近期进展**
人工智能在识别协同药物组合方面的近期进展可以通过癌症研究来说明。

#### **案例一：iDOMO平台**
西奈山医学院的研究人员开发了一种名为iDOMO的强大计算工具。该工具旨在通过基因表达数据（衡量给定生物样本中基因活性水平）改进药物协同预测并加速复杂疾病的联合疗法开发。该模型还检查基因特征（与特定疾病相关的基因活动多样模式，评估疾病状态和药物反应）。iDOMO平台能够快速比较和对比药物和疾病的基因特征，以预测不同药物组合的益处和危害。

为了展示平台的实用性，研究人员应用iDOMO来研究三阴性乳腺癌。这是一种特别侵袭性强且难以治疗的癌症类型。该平台确定了一种有前景的药物组合，即将三氟尿苷和单苯醚结合。这两种药物随后在体外实验中进行了评估。实验结果证实，这种组合比单独使用任何一种药物更有效地抑制了三阴性乳腺癌细胞的生长，验证了iDOMO的预测，并为新的治疗方案铺平了道路。

#### **案例二：达拉亚大学的药物组合分析**
埃及达拉亚大学进行的一项类似应用表明，激酶抑制剂与mTOR抑制剂、DNA损伤诱导药物或HDAC抑制剂联合使用表现出抗癌效果，特别是在卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和结直肠癌中。具体分析显示，吉西他滨、MK-8776和AZD1775在这些癌症类型中与其他药物的相互作用频繁出现。

达拉亚方法分为三个阶段：
1. **输入数据处理**：来自O’Neil药物组合数据库，包含39种癌症细胞系中的22,737种药物组合，覆盖七种不同的组织类型。
2. **药物分类**：根据协同、拮抗和加性分类联合使用的药物。
3. **输出预测**：最佳药物组合的预测。

部署了以下形式的人工智能：朴素贝叶斯（用于测量每个输入特征（属性）对于可预测状态的概率）；随机森林（用于分类和回归的集成学习方法）；k最近邻（估算最近邻居并寻找可比性）；逻辑回归（测量响应变量与一个或多个解释变量之间的关系）。这使得生成不同药物组合的排名成为可能，并使科学家能够从列表中选出最有效的组合。

#### **案例三：DrugComboExplorer**
康奈尔大学的研究人员利用人工智能通过处理个体癌症患者的DNA测序、基因拷贝数、DNA甲基化和RNA-seq数据生成驱动信号网络。这是通过一组集成算法实现的。部署的算法包括基于引导聚合的马尔可夫随机场（启用分类和回归算法）；加权共表达网络分析（基于变量之间的成对相关性研究生物网络）；以及监督调节网络学习（使用转录因子的表达水平作为特征预测基因的表达）。

这些算法以DrugComboExplorer的形式整合在一起，形成一种基于网络的药物功效筛选工具。研究人员能够通过药物功能模块诱导的目标表达分析评估候选化合物的组合药物功效和协同机制。这促使开展了针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和前列腺癌的临床试验；在这两种情况下，所选的药物组合都抑制了多个驱动信号通路。

#### **案例四：XDDC模型**
斯坦福大学的研究人员利用人工智能创建了一个基于极端梯度提升（XGBoost）的药物-药物细胞系预测模型（XDDC），以预测协同药物组合。这是一种机器学习迭代方法，用于寻找“可微函数”的根，检查各个变量变化的敏感性。XDDC查看药物特征（药物化学结构、不良药物反应和目标信息）；细胞疗法特征（基因表达、甲基化、突变、拷贝数变异和RNA干扰数据）；并通过细胞信号通路信息将两者联系起来。

将这些算法整合进DrugComboExplorer，作为一款基于网络的药物功效筛选工具。研究人员借助药物功能模块诱导的目标表达分析，评估了候选化合物的联合药效及协同机制。这促使了针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和前列腺癌的临床试验展开；这两种情况下，选定的药物组合均成功抑制了多个驱动信号通路。

### **总结**
人工智能技术正迅速推动癌症治疗领域的进步。通过深度学习和大数据分析，科学家们能够更快、更精准地识别协同药物组合，从而为患者带来更好的治疗效果。未来，随着更多研究和技术的突破，我们有望看到更多的创新疗法应用于临床实践。

(以上内容均由Ai生成)