CAR T 疗法可消除小鼠致命的转移性癌症
快速阅读: 据《奇点枢纽》称，研究团队开发了一种新的CAR-T疗法，针对结直肠癌等实体瘤，通过静脉注射缩小小鼠肝脏和肠道肿瘤，未引发严重副作用。该疗法锁定CDH17蛋白，表现优于传统疗法，为临床试验铺路。
分享听到“你的癌症已经扩散了”是一个可怕的消息。但不幸的是，这对结直肠癌患者来说相当普遍。这种癌症是全球第三大常见肿瘤，2020年导致了93万例死亡。有估算显示，这种疾病在2040年可能导致多达160万人死亡。患者通常在结直肠癌扩散到肝脏后去世，这让切除变得极为困难。一旦癌症转移，治疗选择就十分有限。全身化疗通常是多次进行的，但这种疗法副作用严重。蒙蒂卡·卡苏奇（莫妮卡·卡苏奇）及其在IRCCS圣拉斐尔科学研究所的同事在一篇新论文中写道，患者五年后的存活率约为30%。研究团队描述了一种更高效、毒性更低的方法：CAR-T疗法。
在这里，患者的自身免疫细胞被提取出来，并装上了能增强其搜寻和摧毁癌细胞能力的蛋白质。美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年首次批准了这种革命性疗法，用于治疗某种类型的白血病。从那时起，已有六种疗法获批用于其他血液癌症。卡苏奇及其团队长期以来一直致力于用CAR-T疗法对抗转移性结直肠癌。
与自然存在于血液中的癌变血细胞相比，实体瘤——例如结肠、肝脏或大脑中的肿瘤——更难对付。这些工程细胞必须通过侵入性手术直接注入肿瘤，而当癌症已经扩散时这种方法更为困难。这项新研究旨在像治疗血液癌症那样治疗实体瘤——只需一次静脉注射。研究团队设计了能够追踪转移性癌细胞的CAR-T细胞。当注入小鼠静脉时，研究发现这些工程细胞迅速缩小了肝脏和大肠中的肿瘤，且未引发危险的免疫副作用。研究团队写道：“这为……临床试验铺平了道路。”
内外兼修
我们的免疫系统一直在监视癌细胞，并在它们扩展前派出T细胞来摧毁它们。但癌症很狡猾，会迅速突变以躲避身体的免疫防御。CAR-T疗法利用基因工程技术增强天然T细胞的能力。以下是它通常的工作原理。
医生首先从血液样本中分离出T细胞。然后插入编码额外“钩子”蛋白的基因，该蛋白位于细胞表面。这个蛋白钩帮助细胞定位并附着在目标癌细胞上。一旦重新注入体内，这些超级细胞更能抓住并摧毁癌症。
成功很大程度上依赖于钩子的设计。这些合成蛋白被称为嵌合抗原受体（CAR），旨在抓住特定的癌细胞，同时忽略健康的细胞。第一步是找到一种独特的癌症蛋白靶标。就像所有细胞一样，癌细胞表面布满蛋白质。这些蛋白质形成了某种指纹。大多数血液癌症都有相似的指纹。但实体瘤由多种细胞类型混合而成，每种细胞类型都有自己的独特特征，这使得工程化免疫细胞变得困难。研究团队指出，这些肿瘤可能具有类似健康细胞的特性，这意味着工程化的T细胞可能会无意间攻击并损伤正常器官。可能出现的副作用还包括细胞因子释放综合征，即免疫系统分泌大量危险的炎症分子。在极个别情况下，这种情况可能是致命的。
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设计师导弹
研究团队开始工作，目标只有一个：找到一种既有效又安全的蛋白靶标。在筛查了患者转移性结直肠肿瘤的遗传谱并查阅多个蛋白数据库后，他们锁定了名为CDH17的蛋白。几种胃肠道癌症——包括结直肠癌——表达这种蛋白比周围健康组织多。
接下来，研究团队设计了六种针对CDH17定制蛋白钩的CAR-T版本。你可以把它们想象成摇摆的乐高结构，由多段组成。一些部分穿过免疫细胞的膜。另一些在外面，包括“钩子”和“铰链”，能让蛋白质伸展、移动和弯曲，让它能更好地检测和捕捉癌细胞。另一个组件将蛋白质固定在其宿主细胞上，并在发现癌细胞后发送信号触发自身细胞进行攻击。
他们的两种CAR-T版本在测试中表现出色。研究团队将这两种细胞要么注入癌症已转移的小鼠血液中，要么直接注入肝脏。几周内，这些细胞在对抗癌细胞方面表现良好且大致相当。直接注入肝脏更快清除肿瘤细胞，但与注入血液相比，这种治疗毒性更强。作者写道，小鼠经历“不可逆的体重下降”，最终全部死亡。研究团队写道：“由于快速体重减轻和致命事件被认为是CRS[细胞因子释放综合征]的临床症状，我们认为观察到的毒性可能是过度活跃的免疫反应引起的。”他们是正确的。与静脉注射相比，当CAR-T细胞注入肝脏时，多种炎症分子出现峰值。后者不影响治疗效果，降低了危险免疫反应的风险。
从老鼠到人类
研究团队的两种领先CAR-T疗法也在人体组织中起作用。在一项测试中，研究团队将晚期结直肠癌患者转移到肝脏的T细胞转化为CAR-T细胞。然后他们从患者的肝肿瘤中制作了3D微型癌症，或称为癌器官。这两种疗法在培养皿中生长，并减少了器官的大小。CAR-T细胞忽略了健康的肠道细胞，即使有些细胞表面也有少量的CDH17。这是因为这种蛋白质嵌在健康细胞连接的地方，使得CAR-T难以抓住。相比之下，这种蛋白质在结直肠癌细胞表面暴露在外，使其更容易成为目标。
尽管这项研究仅限于小鼠且持续数周，但它为CAR-T疗法治疗实体瘤增添了动力。另一种用于咽喉和胃癌的治疗方法已在二期试验中显示出有希望的初步结果：第一阶段的生存率高于现有药物，但仅持续了几个月。许多类似的试验正在筹备之中。
**谢丽·范**
谢丽·范博士是一位神经科学家出身的科学作家。她对有关大脑、人工智能、长寿、生物技术以及它们的交叉领域的研究充满兴趣。作为一名数字游牧者，她喜欢探索新的文化、本地美食和大自然。
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