重度抑郁症信号传导和代谢途径、免疫浸润模式和基于机器学习的诊断模型构建的综合分析

快速阅读: 据《Nature.com》最新报道，本研究利用生物信息学手段分析重度抑郁症（MDD）的发病机制，发现其与免疫反应的关联，并构建诊断模型划分风险亚组，鉴定潜在治疗药物，为精准免疫治疗提供新思路。

重度抑郁症（MDD）是一种涉及遗传和环境因素的复杂疾病，其具体发病机制尚未完全明了。本研究旨在利用生物信息学方法探索MDD的发病通路及其与免疫反应的关联，并寻找潜在的治疗靶点。

首先，我们对GSE98793数据集应用基因集变异分析（GSVA）和七种不同的免疫浸润分析算法，以识别MDD患者与健康对照者之间在信号通路、代谢通路及免疫细胞浸润上的差异。此外，从五个数据集（GSE98793、GSE32280、GSE38206、GSE39653和GSE52790）中提取MDD患者与对照组间的差异基因表达数据，并采用113种机器学习方法构建MDD诊断模型。基于诊断模型得分、功能富集通路及免疫结果，我们将MDD分为高风险和低风险亚组，进一步进行GSVA和免疫微环境分析，以探究两组间的差异。

同时，我们还针对高风险MDD亚组探索了潜在的治疗药物及靶点，为实现MDD的精准免疫治疗提供了新的思路和方向。GSVA和免疫浸润分析结果显示，MDD患者在多个方面与正常个体存在显著差异，包括生物过程、信号通路、代谢过程及免疫细胞类型分布。

为进一步探讨MDD患者差异基因表达的功能和生物学意义，我们在五个数据库（GSE98793、GSE32280、GSE38206、GSE39653和GSE52790）的差异基因表达基础上进行了GO和KEGG功能富集分析。比较五个数据集的富集结果后发现，细胞杀伤信号通路在所有数据集的显著富集信号通路中始终占据重要地位，表明此通路可能在MDD发病机制中发挥关键作用。

从113种机器学习算法中选出随机森林算法（AUC=0.788）作为最优算法，以此开发了一种稳定且具有预测能力的MDD诊断模型，强调了NPL在MDD中的核心作用。通过依据诊断模型得分、功能富集通路和免疫结果划分MDD为高风险和低风险亚组，进一步证实高风险MDD与活性氧水平升高、炎症水平增加以及T细胞和B细胞数量增多密切相关。借助GSEA评分，在高风险MDD亚组中鉴定出五条显著上调通路，并筛选出多种潜在治疗药物，如米贝弗拉（Mibefradil）、利凡司德（LY364947）、ZLN005、STA-5326和维莫非尼（vemurafenib）。

MDD患者在信号通路、代谢通路及免疫机制上存在明显差异。通过构建MDD诊断模型，我们预测了MDD的关键基因及与高风险相关的标志性通路。这一成果不仅为风险分层识别提供了新思路，也为精准免疫治疗和药物开发的临床应用前景开辟了新的视角。

综上所述，本研究通过系统性分析揭示了MDD复杂的发病机制，并为未来的研究和临床实践提供了宝贵的信息。

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