快速阅读: 据《AZoAI》称，科学家们利用深度学习工具“分子表面相互作用指纹识别”（MaSIF），设计出仅在特定药物存在时才相互作用的蛋白质，为精准医疗打开新大门。该技术在《自然》杂志上发表，成功验证了三种药物-蛋白质复合物。这一突破有望扩展工程细胞中的传感范围和新合成通路的组装，为创新药物控制细胞疗法提供可能。
审阅:乔尔·斯坎伦（乔尔·斯坎伦）2025年1月15日
科学家们创造了一种突破性的方法，可以设计仅在特定药物存在时才相互作用的蛋白质，为精确和靶向疗法打开了新的大门。研究:使用一种通用的深度学习工具来针对蛋白质-配体的新表面。图片来源:范/ Shutterstock
蛋白质是所有生命的基础物质。由于其几乎无限的多样性，它们能够执行各种生物功能，从向细胞输送氧气、充当化学信使到防御身体免受病原体侵害。此外，大多数生化反应之所以可能，是因为酶这种特殊类型的蛋白质催化剂的存在。蛋白质的分子表面是其功能的关键，例如与小分子或其他蛋白质对接或驱动化学反应。就像一把钥匙只适合一把锁并激活它一样，蛋白质通常只与单一的分子结构相互作用，这个结构与其表面完美匹配。
这一原理被应用于药物开发:药物分子被设计成与特定蛋白质结合，从而改变其表面及行为。新创建的“新表面”可以与其他蛋白质形成新的相互作用。旨在让原本不会相互作用的不同蛋白质结合在一起的分子被称为“分子胶”，它们是一种有前景的治疗方式，通过使导致疾病的蛋白质失活或降解来发挥作用。蛋白质的分子表面是其功能的关键，例如与小分子或其他蛋白质对接或驱动化学反应。就像一把钥匙只适合一把锁并激活它一样，蛋白质通常只与单一的分子结构相互作用，这个结构与其表面完美匹配。新设计的蛋白质具有实现治疗突破的潜力。
奥地利科学院（奥地利科学院）新研究所AITHYRA的科学总监迈克尔·布罗尼斯坦与EPFL免疫工程和蛋白质设计实验室主任布鲁诺·科雷亚团队长期合作，开创了使用几何深度学习架构“分子表面相互作用指纹识别”（MaSIF）设计具有所需分子表面特性的新蛋白质的方法。在本周发表于《自然》杂志的一项新研究中，该团队应用MaSIF对与药物分子结合的蛋白质进行了研究，并表明它可以用于设计与这些新表面结合的蛋白质。
“机器学习方法的一个关键挑战是其泛化能力，或者该方法在从未见过的数据上的表现如何，”迈克尔·布罗尼斯坦解释道。研究人员证明，基于蛋白质-蛋白质相互作用训练的神经网络有效地推广到了配体-蛋白质复合物上，为设计蛋白质-配体相互作用提供了新的机会。“新方法使我们能够设计可调控的蛋白质相互作用，”布鲁诺·科雷亚说。研究人员证明，基于蛋白质-蛋白质相互作用训练的神经网络有效地推广到了配体-蛋白质复合物上，为设计蛋白质-配体相互作用提供了新的机会。这种在分子水平上控制相互作用的新能力为提高治疗精度提供了途径，特别是在癌症免疫治疗的背景下。
实验验证和计算见解
研究人员对三种含有孕酮（一种激素）、FDA批准的白血病药物维奈托克和天然抗生素阿克提诺宁的药物-蛋白质复合物进行了新型蛋白质结合剂的实验验证。使用MaSIF设计的蛋白质结合剂成功地以高亲和力识别了每种药物-蛋白质复合物。研究团队解释说，这是可能的，因为MaSIF基于适用于蛋白质和小分子的一般表面特征。因此，他们能够将小分子特征映射到MaSIF训练所用的相同描述空间。将小分子特征映射到共享空间的能力代表了设计化学诱导蛋白质相互作用的重要进步，尤其是在合成生物学和药物发现应用方面。
“MaSIF的参数相对较少——大约7万个，而像ChatGPT这样的大型深度学习系统则有数十亿个参数，”博士生兼合著者阿恩·施诺因解释道。“这是因为我们只使用了关键的表面特征，从而达到了高度抽象的层面。换句话说，我们不给系统提供完整的画面；只有我们认为解决这个问题所需的部分。”
共同第一作者安东尼·马尚对新方法的前景感到兴奋。“我们的想法是设计一种相互作用机制，使得一个小分子能够让两种蛋白质结合在一起。一些方法侧重于筛选这样的小分子，但我们想设计一种新的蛋白质，使其与定义的蛋白质-药物复合物结合。”他认为，“这种设计的化学诱导蛋白质相互作用有望扩展工程细胞中的传感范围和新合成通路的组装，为创新的药物控制细胞疗法提供可能。”
来源:奥地利科学院CeMM分子医学研究中心AITHYRA
期刊参考:马尚，A.，巴克利，S.，施诺因，A.，帕塞萨，M.，埃利亚，M.，盖纳扎，P.，埃尔伊扎洛娃，E.，尼瑟尔，R. M.，李，P.，雷蒙，L.，缪，Y.，谢勒，L.，乔治翁，S.，施密特，J.，施瓦勒，P.，马耶尔，S. J.，布罗尼斯坦，M.，科雷亚，B. E. (2025)。使用一种通用的深度学习工具来针对蛋白质-配体的新表面。《自然》，1-10。
DOI:10.1038/s41586-024-08435-4，https://www.nature.com/articles/s41586-024-08435-4
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